动脉闭塞性疾病是心血管疾病的主要诱因之一，通常需要进行血管重建手术。由于缺乏合适的小直径血管移植物，以及合成血管移植物相关的感染、血栓形成和内膜增生等问题，导致直径小于6毫米的血管移植物在心血管疾病临床治疗中的成功率较低。制造技术的进步与血管组织工程及再生医学技术相结合，使得生物组织工程血管移植物能够发展成为具有生命活性的移植物，这类移植物不仅能与宿主血管融合、重塑并修复受损组织，还可响应周围机械与生化刺激，为解决现有血管移植物短缺问题提供了可能。本文重点探讨当前小直径血管移植物的先进制造技术，涵盖静电纺丝、成型技术、3D打印、脱细胞处理等方法，同时解析合成聚合物的多种特性及其表面修饰技术。此外，还从跨学科视角展望小直径血管修复体的未来发展，深入探讨临床应用中的关键影响因素与发展策略。研究表明，通过多技术整合有望在近期显著提升小直径血管移植物的综合性能。
一、介绍
心血管疾病在全球范围内具有最高的致残率和致死率，过去三十年相关死亡病例估计达1210万至1860万例。常见病症主要包括冠状动脉疾病、深静脉血栓及心肌梗死，这些疾病多与血管狭窄及栓塞直接相关。在临床治疗中，自体血管移植、异体血管移植或人工血管搭桥术被广泛采用，其中自体血管因具有理想管径尺寸和优异生物相容性而成为最佳选择。然而自体血管供体来源的局限性及取血管道造成的二次创伤严重制约其临床应用。异体血管移植则存在强烈的免疫排斥反应，因此开发能替代病变血管的人工血管具有重要临床价值。
展开剩余94%人工血管移植物需满足四大核心性能指标：生物相容性、机械性能、渗透特性及抗血栓能力。理想的血管移植物应具备组织相容性以抵御免疫排斥，保持结构完整性以承受生理压力，其微观结构需促进营养物质交换与代谢产物排出，同时支持内皮细胞粘附增殖形成紧密连接的内皮层以防止血栓形成。当前临床广泛应用的人工血管产品多针对大直径（＞6毫米）血管设计，而治疗冠状动脉疾病及儿童先天性心血管缺陷等亟需的小直径血管移植物（＜6毫米）尚未实现临床应用突破。这主要源于两方面技术瓶颈：移植物与自体血管间的顺应性不匹配引发吻合口内膜增生，以及移植物合成表面血栓形成导致的管腔通畅率下降。
为实现小直径血管移植物长期通畅性，研究人员正从结构设计、表面功能修饰、力学性能调控及生物学功能仿生等多维度开展创新研究。天然血管的精巧三级结构对此具有重要启示（图1），其由内膜层、中膜层和外膜层构成功能复合体系。超薄内膜层形成选择性生物屏障，精准调控生物活性物质传输；中膜层富含平滑肌细胞及弹性纤维，通过弹性结缔组织支撑实现血管舒缩功能；外膜层弹性胶原纤维网络则通过连接周围组织维系血管张力。仿生构建血管移植物时，需重点实现营养物质/代谢产物的高效选择性交换，并通过结构设计满足血管动态力学需求。
图1.本文所讨论的关于超薄柔性玻璃（SDVGs）的各种考量因素的简要概述，包括常用材料、表面改性策略以及各种制造技术。
此外，为了获得优异的生物相容性和可诱导内皮化特性，人们将生物活性物质引入人工血管结构中。通常而言，合成聚合物缺乏生物活性，并且由于内皮细胞初始粘附力较低，难以实现快速内皮化。因此，在制备过程中提升血管移植物的生物活性是该领域最具挑战性的课题之一。当前解决方案包括局部递送促血管生成因子（血管内皮生长因子、成纤维细胞生长因子、肝细胞生长因子）、移植干细胞与祖细胞以及导入促血管生成基因等策略。虽然这些方法成功促进了内皮细胞粘附以减少血栓形成和内膜增生，但仍存在一定局限性。
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本综述系统评估了表面改性与制造技术对小型直径人工血管材料的影响。首先简要介绍用于血管移植物的合成聚合物及其表面改性方法与其结构的关系；随后重点阐述小型直径人工血管的最新制备技术及创新策略（图1）；最后对相关研究的现状与未来发展方向进行展望。
二、血管移植材料及其表面改性
天然聚合物和合成聚合物均可作为血管移植材料。由细胞外基质成分构成的天然聚合物（如胶原蛋白、弹性蛋白、明胶、卵磷脂）能够为细胞功能提供必要的信号传导，因此具备良好的生物相容性且免疫排斥风险较低。然而其机械性能差与降解速率快的特性限制了单一材料的应用。通常将天然聚合物与合成聚合物复合使用，既可通过天然组分促进细胞粘附增殖，又可依托合成材料优异的机械性能满足天然血管的力学需求。研究表明，以适当比例复合胶原蛋白、弹性蛋白与合成聚合物能提升材料的拉伸强度与杨氏模量，并展现良好的生物相容性。
01.血管移植物常用合成聚合物
鉴于大直径合成血管移植物在植入一年后通畅率超过90%的成功案例，研究人员开始关注适用于小型直径血管移植物的合成聚合物。目前最常用的合成聚合物包括膨体聚四氟乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚氨酯、聚乳酸、聚己内酯、聚乙醇酸及其复合物。表1通过与大鼠主动脉的对比，系统总结了这些合成聚合物的特性参数。
表1 移植材料概览
0101.膨体聚四氟乙烯
膨体聚四氟乙烯通过对聚四氟乙烯进行结构改性获得，保持了优异的化学稳定性。基于该材料的大直径血管移植物于197年问世，展现出理想的机械强度、抗降解能力及通畅性（图2C(i)），使膨体聚四氟乙烯成为大直径（>6毫米）血管移植物的重要选择。然而其表面疏水特性阻碍内皮细胞粘附并激活血小板，易引发血栓形成、通畅率低及力学顺应性不足等问题，限制了其在小型直径血管移植物中的应用。
近年研究集中于通过表面改性抑制血栓生成、再狭窄并促进快速内皮化（图2A、B）。例如，采用功能化生物分子修饰、等离子体处理、蛋白质固定（胶原蛋白与弹性蛋白）或抗凝剂（肝素）结合等手段对材料表面进行改性。这些改性技术成功促进了内皮化进程，抑制了血小板粘附与血栓形成（图2C(ii-iii)），为小型直径血管移植物的临床应用奠定了基础。
图2.（A）获得 ePTFE-多巴胺/硒代半胱胺/血管内皮生长因子（ePTFE-DSV）的表面改性工艺示意图。（B）响应活性氧物质的药物合成路线。（C）i）挤出工艺和膨胀工艺的管状产品。ii）ePTFE 支架、ePTFE-RGD、ePTFE-肝素、ePTFE-SeCA 的血小板黏附情况。比例尺为 100 微米。iii）在第 10 天培养在 ePTFE、ePTFE-RGD、ePTFE-heparin 和 ePTFE-SeCA 支架上的 HCAECs 的免疫化学染色图像。图像显示细胞核（蓝色）和 CD31 的表达（红色）。比例尺为 20 微米。
0102.聚对苯二甲酸乙二醇酯
聚对苯二甲酸乙二醇酯具有高弹性模量、机械稳定性和优异的拉伸强度，是当前广泛使用的大直径血管移植物材料。该材料可分为编织型与非编织型两类，其中编织型孔隙率更低，直接影响其力学与生物学特性（表1）。由于涤纶材料在植入五年后通畅率可超过85%，其作为大直径血管移植物已应用逾六十载。然而用于小直径血管时，其疏水表面仍会抑制内皮细胞粘附与增殖，导致血小板活化及血栓形成，因此需通过等离子体处理、结合抗凝剂或生物活性蛋白等手段进行表面改性，以降低疏水性、促进细胞黏附生长，最终实现抗血栓与快速内皮化。
0103.聚氨酯
聚氨酯由软链段（聚醚或聚酯多元醇）与硬链段（扩链剂和二异氰酸酯）通过氨基甲酸酯基团交替连接形成线性嵌段结构。软硬链段的极性差异（低极性/高极性）促使材料形成微相分离结构，赋予其优异的生物相容性、顺应性、弹性及抗凝特性。聚氨酯基血管移植物的力学性能与天然血管相当，且内皮化速率快于膨体聚四氟乙烯与涤纶材料，新生细胞层更薄，通畅率更优。但其临床应用受限于植入初期的生物稳定性差与自发降解现象。通过引入软质聚碳酸酯链段开发的新一代聚氨酯显著提高了体内生物稳定性，植入半年内未发生降解且内皮化速率优于膨体聚四氟乙烯。虽然通过表面修饰（接枝官能团或结合抗凝剂）与复合生物活性因子可改善其力学与生物学性能，但其12个月后的通畅率仍低于60%，难以满足临床需求。因此，需探索更先进的方法以实现小型直径血管移植物的可靠性能提升。
0104.聚己内酯
聚己内酯分子链中含有极性酯基与非极性亚甲基基团的重复单元，具有优异的生物可降解性与相容性。其酯基可分解为水与二氧化碳，降解产物酸性较低，且降解周期长达两年以上，为细胞粘附、组织生长与再生提供了充足时间。但如何维持小型直径血管移植物的长期通畅性仍具挑战性。目前通过仿生两性离子修饰的聚己内酯可显著降低非特异性蛋白吸附，有效促进细胞粘附增殖；结合脱细胞基质制备的复合材料则展现出更优异的机械性能与更低溶血率。虽然在动物模型中观察到材料植入12周后完全内皮化，且在18个月内保持良好通畅性，但随后出现的细胞浸润退行性变及钙化病灶仍需进一步研究。
0105.聚乳酸
聚乳酸作为可降解材料主要分为左旋聚乳酸与右旋聚乳酸两种构型，其中左旋构型更广泛应用于生物材料领域。其降解产物无毒且不引发免疫反应，被认为是理想的血管移植物候选材料。研究采用射频等离子体活化结合全氟化合物修饰，可显著降低材料表面血栓形成风险。然而聚乳酸存在细胞亲和力弱、机械性能差与快速降解（约两个月）等问题，因此常通过复合天然或合成聚合物来增强力学性能并调控降解速率。此外，如何在材料降解前实现完整内皮化仍需通过提升体外生物活性来优化。
02.表面改性类型
人体天然血管具有多层异质化结构，因此单一合成材料难以满足全部功能需求。当前研究聚焦于对人工血管内腔表面进行改性并引入生物活性物质，以模拟天然血管的多层次功能特性。科研团队通过在聚己内酯中复合α,β-聚(N-2-羟乙基)-D,L-天冬酰胺并与肝素偶联，制备出兼具优良生物相容性与力学顺应性的改性材料；另一研究团队开发了由聚己内酯-明胶内层、聚乳酸-羟基乙酸共聚物-明胶中间层及壳聚糖外层构成的多层复合血管，展现出优异的柔韧性、细胞黏附与增殖能力。根据抗血栓作用机制，表面改性策略可分为被动型改性（抑制血栓形成）与主动型改性（促进血栓溶解）两类（图3）。
图3.（A）被动型改性机制示意图（羧基甜菜碱-REDV聚合物涂层）；（B）主动型改性机制示意图（凝血酶响应性溶栓作用）。
0201.被动型改性
内皮化延迟是小型直径人工血管面临的核心挑战，主要源于内皮细胞初始粘附率低及原位内皮化困难。为改善内皮细胞粘附与生长微环境，通常将RGD、CAG等多肽以及血管生长因子、抗体等促粘附配体引入人工血管支架，通过促进内皮细胞增殖抑制血栓形成与内膜增生（图3A）。例如，科研团队在聚氨酯表面固定REDV肽段，可使脐静脉内皮细胞经三天培养即形成单层结构，同时抑制动脉平滑肌细胞增殖。此外，该改性表面对血小板活化具有抑制作用，并能选择性调节内皮细胞活性。
组织工程化血管通过模拟自体血管特性可降低排异风险，然而对于长期通畅率的提升仍需进一步突破。
0202.主动型改性
早期植入阶段的血栓调控是表面改性技术的重要发展方向。研究人员基于凝血级联反应开发出凝血酶响应型材料：例如通过丝氨酸蛋白酶触发聚恶唑啉载体释放尿激酶，实现溶栓药物的靶向递送；开发凝血酶激活型溶栓材料，可在早期血栓形成时快速响应（图3B）；研制具有负反馈调控功能的纳米复合物，能根据凝血活性水平自主调节抗凝剂释放，仅在血栓形成时激活药物释放功能。
虽然血管移植物表面改性技术已在大直径产品中实现商业化，但其在小型直径应用中的长期通畅性仍不理想，血栓与内膜增生问题尚未完全解决，亟需构建更精准的构效关系研究体系。
三、制备技术
为实现细胞粘附增殖及营养物质传输，组织工程血管需具备可控的多孔结构（如纤维直径与孔隙尺寸）。目前主要制备技术包括静电纺丝、相分离、冷冻干燥、3D打印等，其优缺点对比详见表2。
表2 小型直径人工血管常用制备技术优缺点对比
01.静电纺丝技术
在血管移植物制造领域，针织与编织工艺常被用于调控材料孔隙结构：针织型产品孔隙率较高，可促进细胞浸润与毛细血管生成，从而更贴合天然血管特性并减少内膜增生；而编织型产品因结构致密存在手术操作性难题。相较之下，静电纺丝技术能精准调控纤维细度、三维结构及降解速率（图4A），还可通过多针头协同纺丝构建同轴/三轴等异质纤维结构（图4B），因此被视为理想的制备方案。
该技术通过高压电场制备直径10-100纳米的超细纤维，其大比表面积有利于模拟细胞外基质微环境，促进细胞粘附、增殖与分化。优化后的材料内腔可形成与天然血管相似的新生内皮层，同时实现中膜与外层的梯度再生（图4C）。此外，通过在纤维表面均匀负载生物活性因子，这类材料在骨组织、神经及血管修复领域展现出广阔应用前景。
图4.（A）静电纺丝原理示意图；（B）i)三层支架构建流程示意图；ii)支架横截面扫描电镜图像；iii)各层高倍显微结构；（C）i-iii）超细纤维聚己内酯电纺膜扫描电镜图像；iv）再生血管与天然血管横截面内皮细胞、平滑肌细胞及弹性蛋白免疫荧光对比；（D）天然血管与移植体植入三月后横截面光学及H&E染色图像。
纤维形貌与性能受多重参数调控，包括聚合物分子量、溶液黏度、纺丝电压、环境温湿度等。研究团队采用该技术制备了内径3毫米的丝素蛋白/聚己内酯/明胶复合管状支架，其高孔隙结构显著促进细胞生长；另有团队开发仿生型聚己内酯/乙基纤维素/I型胶原复合支架，具有与天然小血管相近的力学模量及细胞相容性。通过设计血管内壁螺旋凹槽结构可改变血流分布，提升近壁面流速，利用流体冲刷效应减少有害物质沉积。此外，结合冷冻干燥、相分离等技术可进一步优化材料性能（图4D）。
02.模塑成型技术
该技术通过定制模具（图5A）可精准控制移植物内径与壁厚（图5B）。研究人员结合热致相分离法制备的聚左旋乳酸基小直径血管，兼具可调控孔隙率与适宜管腔尺寸，有效促进细胞接种及营养物质传输（表2）
图5.（A）成型的基本原理图。 （B）i）用于制备定向梯度微管结构支架的模具视图：（左）模具的示意图；（右上）两种不同材料的模具外观；（右下）所制备支架的外观。在 -20℃ 的径向温度梯度下制备的血管支架的横截面的示意图和扫描电子显微镜图像，ii）输入/输出结构，iii）由 PLLA（10%）/苯溶液形成的 O/I 结构。
研究表明，通过调控聚合物浓度与温度梯度可精确构建取向型微管结构。科研团队开发的多孔交联聚氨酯血管移植物显示出优于天然血管的力学性能，其中40微米孔径支架的血管生成与细胞浸润效果最佳，表明孔隙参数对组织再生具有关键调控作用。
03.3D生物打印技术
该技术可个性化定制复杂管状结构，精准复现类天然组织的多组分空间排布（图6）。根据成型原理主要分为：
采用压电/热驱动喷嘴将生物墨水离散为微滴逐层堆积，虽能实现多喷头同步高速打印，但低驱动压力限制了高黏度材料的使用，仅适用于胶原等低黏基质以避免细胞损伤；
通过气动/机械驱动喷嘴连续挤出纤维（图6A），可制备单层或多层结构（图6B），借助离子交联、温敏固化等方式提升支架力学强度，广泛应用于高黏材料加工；
以激光非接触式精准定位细胞（如内皮细胞）形成三维图案，避免了喷墨过程对细胞的机械损伤，但受限于设备成本与工艺复杂度，目前尚未大规模应用；
通过光选择性交联生物墨水实现高精度成型，虽能构建复杂结构，但紫外光引发剂可能对细胞活性造成影响。
图6.（A）展示了利用包裹细胞的混合生物墨水进行生物打印以制造可灌注的空心管，并随后形成血管的步骤流程图。（B）i）使用多通道同轴挤出系统在三维生物打印过程中调整空心纤维层的示意图。ii）显示在生物打印过程中单层和双层空心管动态转换的荧光共聚焦显微镜图像（比例尺：1 厘米）。
04.细胞片层工程技术
该技术通过精准调控细胞黏附与脱附过程构建功能化组织（图7A）。通过逐层堆叠三层细胞片构建的血管基质可诱导形成高密度微通道网络（图7B），促进与宿主血管的功能连接。科研团队将平滑肌细胞片层与静电纺丝技术结合，开发出仿生血管支架，其结构与生物力学特性高度模拟天然血管。该结构显著提升细胞接种效率，促进平滑肌层成熟化并优化力学性能。间隔1-2天移植双层细胞片层时，初期可见异步搏动，一周后呈现同步节律（图7C），证实其电生理耦联特性。
图7.（A）细胞片工程的基本原理图。 （B）i）不同细胞输送方式及组织工程血管支架制造过程的示意图。 ii）不同直径管的光学图像。管的尺寸与膜的厚度和应力有关。 iii）应力诱导滚动膜的扫描电子显微镜（SEM）图像，该膜有约三层壁。 iv）应力诱导滚动膜的共聚焦图像，其中细胞分布不同。每种颜色代表不同的细胞类型。红色表示内皮细胞（HUVECs）；绿色表示平滑肌细胞；蓝色表示成纤维细胞（NIH 3T3）。 （C）用于生物工程多层移植物并可经手术连接血管的原理图。 i）第一个移植物移植到可经手术到达的动脉和静脉上。 ii）该移植物直接从这些现有血管获得新的血管系统和血液供应。 iii、iv）在充分血管化后，第二个移植物移植到第一个移植物上。（v、vi）最后，带有可供利用的血管的微血管化结构会通过宿主血管得到充分灌注，并通过手术被切除。然后可以对这种移植体进行异位移植。
05.脱细胞化技术
该技术通过去除支架免疫原性显著提升移植相容性，目前已有大直径产品实现临床转化（图8A）。针对小直径血管应用，研究人员开发了新型快速猪颈动脉脱细胞工艺，在保持细胞外基质完整性与天然血管力学性能方面表现优异（图8B）。近期发展的人源小动脉/静脉脱细胞支架采用去垢酶解联合处理法，兼具抗血栓、促内皮化与细胞浸润功能（图8C）。通过肝素固定等改性策略可进一步降低血栓风险，但其产业化仍面临感染防控、成本控制等技术瓶颈。
图8.（A）脱细胞的基本示意图。 （B）猪冠状动脉层结构及脱细胞效果评估：i）原状和脱细胞冠状动脉壁的详细图像，以及壁层的识别。在原状血管中，各层之间的内弹性膜和外弹性膜难以区分，而在脱细胞支架中则可以很容易地识别出来。比例尺为 200 微米。ii）整个切片的苏木精-伊红染色（原状、完全和部分脱细胞支架）——比例尺为 500 微米；iii）在放大倍数为 40 倍时的 DAPI 免疫荧光显示中间图片中的核丢失以及右侧的完全细胞去除）比例尺为 100 微米。（C）原状、脱细胞和交联动脉的生物力学特性。*p < 0.05，与原状动脉显著不同。
06.细胞共培养技术
构建模拟天然血管微环境的共培养体系对组织再生至关重要（图9A）。科研团队通过主动脉内皮细胞与平滑肌细胞共培养体系，揭示了内皮素-1对平滑肌增殖的正向调控机制，并发现图案化纤维支架共培养可同步促进两种细胞的基质分泌功能（图9B）。另有研究团队将人脐静脉内皮细胞与脂肪干细胞共接种于电纺纳米纤维支架，成功构建功能性微血管网络；通过引入REDV肽修饰的共培养系统，显著提升内皮细胞黏附效率并抑制血小板活化。
图9.（A）细胞共培养的基本示意图。 （B）i）共培养过程示意图：将载有平滑肌细胞（SMC）的图案化纤维状基质堆叠在载有内皮细胞（EC）的平铺纤维状基质上，然后通过两个同心玻璃管进行固定。 ii）用 TRITC-鬼笔环肽染色的内皮细胞（EC）在纤维状基质上共培养、单独培养的平滑肌细胞以及在图案化纤维状基质上单独培养的平滑肌细胞的共聚焦激光扫描显微镜（CLSM）图像。 iii）在纤维状基质上共培养、单独培养的平滑肌细胞以及在具有 300/100 微米脊/槽宽度的图案化纤维状基质上单独培养的平滑肌细胞孵育七天后的 DAPI 染色的内皮细胞的共聚焦激光扫描显微镜图像。
静电纺丝与细胞片层技术擅长构建多层异质结构，通过仿生细胞外基质纤维排布促进细胞浸润与功能化生长；模塑成型技术可精确控制移植物几何形态但需补强力学性能；三维生物打印实现活细胞整合的复杂结构定制，但产业化受限于打印效率。脱细胞技术虽保留天然血管基质，却难以彻底消除免疫原性风险。
四、结论与展望
随着心血管重建需求增长，小直径血管移植物（<6mm）的研发成为重点。当前大中口径移植物已实现临床应用，而小口径产品仍面临术后再狭窄、血栓形成等挑战，核心问题在于移植物-宿主血管力学顺应性不匹配引发的内膜增生与免疫排斥。
理想的小口径移植物需整合合成高分子材料（如聚四氟乙烯、聚氨酯）与天然成分（胶原、弹性蛋白），通过表面功能化修饰（接枝活性多肽、生长因子）构建仿生多层结构。静电纺丝结合共培养技术可模拟天然基质促细胞定向迁移；模塑成型与三维打印技术则在高通量制造复杂分支结构方面展现优势。脱细胞异种/异体血管虽保留天然力学特性，仍需突破免疫屏障方能实现规模应用。未来方向在于开发智能响应型生物墨水与多尺度协同制造工艺，推进产品的个性化定制与精准力学匹配。
当前小口径血管移植物要实现产业化仍需突破三大技术瓶颈：①开发仿生生理微环境的智能化材料体系，重点探索表面功能化"被动抗凝-主动溶栓"协同机制。例如在合成材料表面接枝两性离子基团形成仿细胞膜抗黏附界面（被动策略），同步负载纤溶酶原激活剂实现原位血栓溶解（主动策略）；②创新多重仿生修饰技术，如引入REDV多肽促进内皮细胞选择性黏附，结合力学信号响应型水凝胶诱导快速内皮化；③构建"材料-工艺-性能"多维度评价模型，通过高通量筛选优化实现力学适配性与生物功能性精准平衡，为开发具有临床转化潜力的长效通畅型移植物提供理论支撑。
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